亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷导致的后代性癫痫性脑病

椟中会之珠（Pearls）：

1、亚苯基四氢抗坏血酸还原酶（MTHFR）不足之借助于口处是脑瘤特质得病症的罕不知得病变；

2、断定肝脏同HG甘氨酸（homocysteine）水准升高提高得病人MTHFR不足之借助于口处的也许特质；

3、针对MTHFR不足之借助于口处的遗传物质检测有助于本综合症与其它同HG甘氨酸再进一步苯基化不足之借助于口处方面得病变的鉴别。

椟匮待开（Oy-sters）：

并不相同的MTHFR遗传物质HG避免的临床表HG和病症并非基本上一致。

亚苯基四氢抗坏血酸还原酶（MTHFR）不足之借助于口处是一种罕不知的常遗传物质隐特质遗传得病，包括在同HG甘氨酸再进一步苯基化方面得病变范畴。MTHFR举例来说地催化5,10-亚苯基四氢抗坏血酸转变成5-亚苯基四氢抗坏血酸。

MTHFR遗传物质个体差异和同HG甘氨酸升高除了与易栓综合症方面之外，有少数MTHFR遗传物质个体差异得病症还被断定描述（为其他各不相同之借助于口处），以之外表现为脑组织不足之借助于口处。这些不足之借助于口处包括生殖提前、脑瘤发作、顺利进行特质脑新功能退化、中会枢特质呼吸衰竭，再度避免昏迷。这一酶不足之借助于口处避免脑瘤时有发生机制由此可知不明确。

意大利研究者Francesco Salvatore等在近期的Neurology月刊Pearls ＆ Oy-sters栏目上报道了一个血脉，包括3名得病症（2名内亲兄妹和1名姨表内亲），临床表现为程度不等的脑组织综合症状，高度疑似MTHFR不足之借助于口处。

断定血、大肠同HG甘氨酸水准升高确定了先期得病人，并经由对其中会2名得病症顺利进行遗传物质测序再度确诊。尽管得病症具有并不相同的MTHFR遗传性，但是其临床各不相同之借助于口处和脑瘤特质得病症起得病年龄负异很大。

得病例数据资料（血脉图不知图1）：

三名得病症父母以之外非近内亲婚配，妊娠及产期无异常事件。P1弟弟和P2、P3的弟弟为同卵姊姊。三名得病症以之外在之外祖母后早期即注意到吸吮稍稍、腹弹特质低、小头、失眠等临床表现。

P2年龄三长，1月龄时因婴孩头痛首次就诊，稍要到进展为难治特质全面特质脑瘤。脑MRI显示大脑萎缩合并侧脑脊液及腹膜下腔中会度扩张、额底部脑沟回异常。其脑组织新功能迅速转好，逐渐进展至失眠和昏睡，再度因呼吸衰竭在7月龄失踪。

P1和P3分别在18月龄和10月龄因婴孩头痛就诊。EEG显示同时典HG高度失律，各不相同之借助于口处为无序的紧接著极高幅慢波，随机注意到非同步多南村特质棱尖波。也许因反复细菌感染，P1对ACTH治疗法反应会负；加到乙戊酸和拉莫三嗪治疗法2月后发作部分操纵；随后因发作频率再进一步度提高加到托吡酯治疗法。

P3亦有反复感染，初始治疗法为氨己烯酸，之后分别加到乙戊酸和托吡酯。托吡酯对两个得病症以之外有效。P1和P3分别已服用托吡酯36月和18月，以之外无再进一步注意到脑瘤发作。

P1和P3表现借助于各不相同程度的生殖提前。P1虽然有腹弹特质增加，但也可在5岁龄时独自载客；得病症具有社交能力、心态友善，但不能说话。P3在1岁龄注意到重度思维国家主义生殖要到滞，重度腹弹特质低下，表现为基本上头后仰，不能保有坐姿或一般说来。2岁龄时因为急特质呼吸抑制行气管切开术治疗法。

P1和P3的脑MRI以之外显示弥漫特质蓝质高能量密度、幕上和腹膜下腔扩张、小脑和心肌生殖不全、以及胼胝体菲薄。P1可不知右边腹膜借助于血和2个栓塞南村；P3可不知颞区和额区突借助于大脑萎缩（图2）。后裔其它成员无脑瘤、卒中会或智能障碍得病症史。

生命体定期检查显示P1和P3肝脏同HG甘氨酸水准升高（以之外值180.85 μMol/L），磷酸盐水准增加，大肠苯基乙二酸消化系统无提高；肝脏和大肠甘油水准提高，维生素B12和抗坏血酸水准、C3酯酰肉碱和白血球平以之外表面积还维持在正常水准。

鉴于早产儿肝脏和大肠同HG甘氨酸水准很高、磷酸盐浓度低，且无白血球变大和苯基乙二酸异常，因由确信MTHFR不足之借助于口处的也许特质较大，而非β-胱砷醚酰不足之借助于口处这一最典型的高胱氨酸综合症得病变（该综合症磷酸盐水准升高）。

MTHFR遗传物质测序显示P1和P3以之外有并不相同的两个谓之合性状：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述性状分别位于第4号和第6号之位点（图1）。在重HGMTHFR不足之借助于口处得病症中会以之外已有上述性状纯合子的报道。

P1和P3的弟弟（同卵姊姊）是c.1013T＞C (p.M338T)谓之合性状的乙型肝炎；两早产儿的弟弟（已知彼此无内亲缘关系）是c.547C＞T(p.R183X) 谓之合性状的乙型肝炎。

此之外，P1和P3以之外因母系遗传，成为典型全局位点c.667C＞T（p.A222V）的谓之合为一体，该全局位点是胃炎得病变的风险因素。P2高度疑似MTHFR不足之借助于口处，因其脑癌脑瘤特质得病症，且有磷酸盐水准增加和同HG甘氨酸大肠综合症。对P2和P3的五兄弟、舅舅和堂兄母顺利进行遗传物质统计分析（图1），断定除堂兄之外以之外为该综合症的乙型肝炎。

通过生命体定期检查顺利进行得病人后，P1和P3即开始应用于亚抗坏血酸（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）治疗法。6月后可不知肝脏同HG甘氨酸水准轻度升高，18月后升高至基线水准。治疗法之后可不知腹弹特质轻度更佳。

图2：（A）P1：左刚毛栓塞南村附近胼胝体变厚、能量密度提高（记号所指）；脑脊液（尤其是右边）扩张。（B）P1：左刚毛和扣带回栓塞南村（中段记号）附近胼胝体变厚、能量密度提高（蓝记号），并延伸至右侧（红记号），也许避免以之外匀分布跨胼胝体的继发特质轴索变特质。（C）P3：心肌和刚毛的脑容积减少（记号借助于口处），可不知与髓鞘成型提前方面的弥漫特质蓝质能量密度增高。（D）P1：脑桥（记号借助于口处）和小脑蚓手下方微细的生殖不全；脑胼胝体变厚亦可不知（中段记号借助于口处）。（E）P3：脑桥部因生殖不良避免的头手脚延长（记号借助于口处）；胼胝体变厚亦可不知；窦汇一处硬脑膜腔借助于血可不知（中段记号借助于口处）；注意计有造影剂血液循环造成的市区内硬脑膜增强信号。

辩论：

MTHFR不足之借助于口处是最典型的抗坏血酸人体内方面先天特质个体差异。除人体内方面的变化之外，本综合症还与范围一般说来的一系列临床综合症状方面：思维国家主义生殖要到滞、脑瘤、顺利进行特质脑退行特质原发特质、静脉得病、思维得病症、血栓事件（老年得病症）等。

生命体定期检查断定肝脏同HG甘氨酸升高、磷酸盐增加、无巨白血球冠心得病和苯基乙二酸大肠综合症。治疗法目的在于增加血同HG甘氨酸水准；治疗法类固醇包括静脉注射甜菜碱、磷酸盐、抗坏血酸、维生素B12和5-苯基四氢抗坏血酸等内亲和同HG甘氨酸苯基化现实生活的类固醇，可提高磷酸盐水准。

在P1和P3中会，用作亚抗坏血酸和甜菜碱治疗法虽然在临床得病人明确后立即开始，但是只有轻微效果。对治疗法反应会较好的原因也许是治疗法开始时间较要到，且得病症有2个高度有毒的性状（并有p.A222V全局位点），避免MTHFR酶活特质增加。另之外有报道在2个重度MTHFR不足之借助于口处范例中会用作甜菜碱和抗坏血酸治疗法无效。

在MTHFR不足之借助于口处得病症中会注意到的脑瘤特质得病症已被归因于同HG甘氨酸介导的人体内得病，可拮抗GABA酶，并在中会枢系统激活谷氨酸方面（毒特质）兴奋特质现实生活。先前仅有一例多药耐药特质脑瘤范例被报道。

本范例中会，对P1和P3应用于托吡酯可有助于操纵脑瘤发作，也许是由于托吡酯能中会和高同HG甘氨酸血综合症避免的多种脑组织毒特质波动。虽然针对MTHFR不足之借助于口处得病症时有发生婴孩头痛综合症的靶向疗法已建立，但是根据上例中会2名得病症的经验，因由仍建议用作托吡酯治疗法。

MTHFR不足之借助于口处得病症无显著选择特质脑部MRI表现，可有弥漫特质大脑萎缩、小脑和心肌生殖不良和脱髓鞘扭曲。上例中会3名得病症以之外有相似的表现（虽然程度不一）。脑表面积减少和生殖不良在P2和P3中会更突借助于（图2）。此之外，P1还有2个栓塞特质得病南村，分别位于左刚毛和额叶，上会未激活的MTHFR遗传性在避免血栓特质事件中会的重要特质。

虽然上例中会3名得病症看作并不相同的MTHFR遗传性，相似的遗传物质背景，但是其临床表现的严重程度个体差异很大。P2和P3看作更重的表HG。脑瘤特质得病症时有发生较早也许与较好的病症方面。生理如缺乏膳食补充剂、感染、在现实生活用作笑气、以及长期应用于抗痫类固醇也许加重得病情。

近期证据显示同HG甘氨酸砷酯在体内有脑毒特质，该有机物是一种选择特质同HG甘氨酸；也的人体内有机体。博来霉素天冬氨酸和对氧磷酶1与同HG甘氨酸砷酯生物合成方面，也许增强其脑毒特质。各不相同的同HG甘氨酸；也脑毒特质有机物，其生物合成也许避免得病症注意到各不相同程度的脑组织表现。尽管如此，上位遗传物质的负异也许也与各不相同表HG方面。

重度MTHFR不足之借助于口处的脑毒特质也许是多因素避免的，取决于一些共存的变量，如可提高同HG甘氨酸水准的生理、在再进一步苯基化通路各不相同每一集时有发生的酶活特质升高、同HG甘氨酸有机体的负异特质生物合成、固有的脑元兴奋特质、以及中会枢脑组织各不相同的年龄依赖特质妨碍等。

因此，高同HG甘氨酸血综合症提高中会枢脑组织对其他妨碍因素的敏感特质，也许是婴孩头痛综合症的诱发因素而非主要原因。在婴孩头痛综合症中会，MTHFR不足之借助于口处是一个重要的鉴别得病人。对本综合症的较慢得病人和选择特质干预措施也许对得病症病症有更好的作用。

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编辑： neuro212